Читать «Новое в современной генетике» онлайн - страница 96

X. Ланд и соавторы (Land et al., 1983) суммировали сведения, полученные при изучении всех типов клеточных онкогенов.

Все клеточные источники злокачественного роста представлены в нормальных клетках в виде протоонкогенов. Обнаружено пять разных механизмов, обеспечивающих превращение протоонкогенов в онкогены. Первый механизм — это присоединение к протоонкогену нового транскрипционного промотора, что ведет к гиперфункции эффектов гена. Было установлено, что протоонкоген mos, который биологически неактивен в нормальных клетках, после клонирования и присоединения к нему сильного промотора превращается в онкоген (Blair et al., 1981). То же показано для протоонкогена Ha-ras (De Feo-Jones et al., 1981).

В естественных условиях присоединение сильного промотора осуществляется при трансдукции протоонкогена через геном вируса и путем присоединения вирусов лейкемий к протоонкогенам. Влияние новых промоторов возникает и в результате хромосомных перестроек.

Второй механизм, усиливающий эффект протоонкогена до уровня его онкогенного действия, осуществляется путем амплификации. В лейкемических клетках человека ген тус амплифицируется в 30—50 раз (Collins, Groudine, 1982). Ген Ki-ras амплифицировал в 3—5 раз в клетках карциномы толстой кишки человека (Murray et al., 1981). От 30 до 100 копий гена N-myc (новая форма гена тус) присутствует в нейробластоме у человека (Schwab et al., 1983). Показана амплификация гена c-abl в клетках больного хронической миелоидной лейкемией (Collins, Groudine, 1983).

Третий механизм связан с пока труднообъяснимым влиянием включения в ДНК хозяина некоторой последовательности нуклеотидов, усиливающей действие промотора. В качестве такой последовательности выступают нуклеотиды во фрагментах генома ретровирусов. Такое усиление действия гена тус имеет место в лимфоме птиц (Payne et al., 1982). Промотор в этом случае может включаться в ДНК на далеком расстоянии от протоонкогена, на величину в несколько тысяч пар нуклеотидов (Gruss et aL, 1981).

Четвертый механизм превращения протоонкогена в онкоген состоит в присоединении протоонкогена к локусу им-муноглобина в результате транслокации. Пример такой связи гена тус с одним геном гемоглобина дан при анализе человеческой лимфомы Буркита. В этом случае ген с-тус

из 8-й хромосомы транслоцируется на 14, 2 или 22-ю хромосому в места расположения иммуноглобулиновых генов. Г. Клейн (Klein, 1981) предположил, что транслокации могут присоединять высокоактивный иммуноглобулиновый активатор к myc-онкогену. Анализ нуклеотидных последовательностей показал, что при транслокации ген с-тус отделяется от собственно промотора и попадает под влияние промотора гена иммуноглобулина (Adams et al., 1983).

Установлено, что перенесенный ген может сохранить полную исходную последовательность нуклеотидов. Число молекул РНК, транскрибированных геном с-тус, повышено в клетках, несущих транслокацию. Это указывает на специфическую дерегуляцию гена c-myc (Leder et al., 1983).

Пятый механизм состоит в мутационном преобразовании нуклеотидной последовательности в протоонкогене. Для протоонкогена Ha-ras было показано, как это было изложено нами раньше, что одна трансверсия Ц в Т привела к замене в полипептиде аминокислоты валин на глицин. Это превратило протоонкоген в онкоген. Для протоонкогена Ki-ras показано, что изменение аминокислоты в 12-й позиции в кодируемом им белке р21 привело к его онкогенному состоянию (Cappon et al., 1983). Для онкогена Ha-ras карциномы легкого человека показано, что его появление обязано мутации в виде замены одного нуклеотида в протоонкогене, что привело к изменению аминокислоты, включаемой в 61-ю позицию р21 белка (Yuasa et al., 1983). В этих случаях не происходит усиления экспрессии гена. Трансформирующим агентом является появление нового онкобелка.