Читать «Новое в современной генетике» онлайн - страница 59

Определение частоты мутаций на ген на поколение необходимо для оценки общего объема мутагенеза у человека.

Имеются данные по частоте возникновения видимых мутаций ряда аутосомных доминантных генов (карликовость и др.), доминантных и рецессивных мутаций в Х-хромосо-ме. Показано, что частота мутаций для изученных аутосомных доминантных генов колеблется от 10^-4 до 10^-в на ген на поколение (Vogel, 1964), для генов, локализованных в Х-хромосоме,—от 5Х10^-5 до 10~⁷ (Stevenson, Kerr, 1967; Stich et al., 1982). Средняя мутабильность на ген на поколение принимается равной 4X10”⁶ (Stevenson, Kerr, 1967) или 1,6Х Ю^-7 (Cavalli-Sforza, Bodmer, 1971). Такие малые средние частоты мутаций связаны с тем, что в исследованный набор включены гены с очень малой изменчивостью. По Н. П. Дубинину и Ю. П. Алтухову (1982), эта величина равна 2,8X10^-5—6,6X10^-5. X. Гаррис и соавторы (Harris et al., 1974), исследуя 43 изофермента, пришли к заключению, что средняя частота на ген на поколение в клетках человека не больше чем 2,24хЮ~⁵. Чтобы оценить суммарное количество мутаций, возникающих за поколение, нуж-по знать среднюю частоту мутаций на ген/поколение и количество генов у человека.

Что касается оценки количества генов в гаплоидном наборе человека, то для его расчета может быть применен следующий способ. В молекулах ДНК гаплоидного набора человека содержится 3 млрд, нуклеотидов (ЗХ10⁹). Поскольку гены в среднем состоят примерно из 1000 нуклеотидов, казалось бы, что 3X10⁹ нуклеотидов должны дать 3 млн. генов (3X10⁶). Однако в геноме человека объем кодирующей ДНК невелик, он составляет около 3% от всей ДНК в клетке (Britten, Davidson, 1969). Это показывает, что генетическая информация в геноме человека записана в 9X10⁷ нуклеотидах. Отсюда следует, что число генов у человека составляет около 9Х10⁴, или около 100 тыс. По другим расчетам количество генов у человека принимается равным 50—100 тыс. на гаплоидный набор в гамете (Vogel, Motulsky, 1979). Если исходить из частоты возникновения мутаций 2,24X10^-5 и количества генов 75 тыс., то в среднем среди каждых 100 гамет 33 гаметы несут новую мутацию. Мукаи и соавторы (Mukai et al., 1972), оценивая экспериментальные данные по Drosophila melanogaster, пришли к заключению, что новые мутации за поколение суммарно среди гамет возникают в 43%. Важно определить, сколько из них являются доминантными, поскольку эти изменения проявляются у потомков первого поколения. Показано, что если у дрозофилы доля доминантных мутаций составляет 6,1%, то у человека это число равно 60,2%. Таким образом, в каждом поколении на стадии гамет возникает около 20% доминантных изменений. Отсюда следует, что около 40% оплодотворенных диплоидных яйцеклеток, каждая из которых содержит 150 тыс. генов, должны обладать доминантными мутациями, появившимися в зародышевых клетках родителей.

Исходя из некоторых посылок, ряд авторов пытались косвенно оценить суммарный объем мутаций в гаметах человека за поколение. Все они приводят высокие числа, характеризующие естественный мутагенез у человека. Согласно расчетам Дж. Дрейка (Drake, 1969) и Ф. Добжан-ского (Dobzhansky, 1965), новые мутации среди гамет возникают в 10%. По Н. Мортону и соавторам (Morton et al., 1956), средняя величина объема мутаций находится в диапазоне от 6 до 15%. Этот объем равен 20% по расчетам А. Кнудсона (Knudson, 1979). Ф. Фогель и А. Мотулъский (Vogel, Motulsky, 1979), получив по расчету цифру 17,5%, считают ее слишком высокой.