Читать «Неалкогольный стеатогепатит» онлайн - страница 3

Как один из важных механизмов инсулинорезистентности рассматривают фосфорилирование инсулинового рецептора 1 типа, опосредованное действием TNF–α. Фосфорилирование уменьшает сродство рецептора к инсулину и транспорт глюкозы в клетки. Полагают, что дополнительной причиной повышенной продукции TNF–α может служить активация клеток Купфера под действием бактериальных антигенов, поступающих по воротном вене.

Изучается роль других медиаторов, основным источником которых служит жировая ткань. К ним относятся резистин (действие которого способно приводить к развитию инсулинорезистентности), адипонектин (антагонист резистина), лептин (активатор β–окисления жирных кислот) и др. При чрезмерном увеличении массы жировой ткани, особенно ее висцерального пула, нарушается баланс медиаторов, регулирующих чувствительность рецепторов к инсулину.

Снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступления в клетки глюкозы сопровождается повышением скорости липолиза в жировой ткани и повышением концентрации СЖК в сыворотке крови. Гиперинсулинемия также способствует снижению скорости β–окисления СЖК в печени и возрастанию синтеза ЛПОНП. Избыточное поступление СЖК в печень, образование из них эфиров (триглицеридов) и в то же время снижение скорости окисления СЖК способствуют формированию жировой дистрофии гепатоцитов.

Привлекательность выдвижения оксидативного стресса на роль важнейшего универсального патогенетического механизма развития гепатита на фоне жировой дистрофии печени различной этиологии состоит в том, что эффектами ПОЛ можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений. ПОЛ с повреждением мембран приводит к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Альдегиды – продукты ПОЛ – способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов.

АФК могут образовываться не только в митохондриях, но и в микросомах. Источниками АФК, помимо СЖК, могут служить альдегиды, кетоны, пищевые нитрозамины, железо. У пациентов с НАСГ продемонстрирована повышенная экспрессия цитохрома Р450 2Е1, который играет важную роль в метаболизме этанола и ряда ксенобиотиков. Даже при отсутствии указаний на прием алкоголя этот цитохром способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N–нитрозаминов. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, являются кетоны и/или СЖК, влиянием которых можно объяснить повышение активности цитохрома Р450 2Е1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров.

Считается, что эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая TNF–α и некоторые TNF–индуцибельные цитокины, такие как интерлейкины (IL–6 и IL–8), также вовлечены в патогенез алкогольного стеатогепатита и последующего развития цирроза. Некоторые данные указывают на роль этих цитокинов и в прогрессировании поражения печени при НАСГ. Так, лечение метронидазолом улучшает течение НАСГ, развившегося после наложения илеоеюнального анастомоза и в других ситуациях и при длительном полном парентеральном питании, что подтверждает важное значение эндотоксемии и эндотоксин–индуцируемых цитокинов в патогенезе заболевания (рис. 2).