Читать «Неалкогольный стеатогепатит» онлайн - страница 2

Накопление жира в клетках печени может быть следствием:

■ повышения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень

■ снижения скорости β–окисления СЖК в митохондриях

■ избыточного синтеза СЖК

■ снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Основные пути метаболизма жира в гепатоцитах представлены на схеме (рис. 1).

Рис. 1. Свободные жирные кислоты (СЖК), поступающие из кишечника или синтезируемые в печени de novo, могут эстерифицироваться с образованием триглицеридов, которые затем включаются в липопротеины очень низкой плотности. Насть СЖК транспортируется в митохондрии, где подвергается β–окислению и последующему окислению в цикле Кребса. Вследствие этого образуются восстановленные коферменты NAD и FAD, участвующие в переносе электронов на цитохромы митохондриальной дыхательной цепи. В результате функционирования последней происходит фосфорилирование ДЦФ с образованием АТФ. Вместе с тем часть электронов может участвовать в синтезе реактивных форм кислорода, чему способствуют вещества, разобщающие окисление и фосфорилирование.

Свободные или неэстерифицированные жирные кислоты либо поступают в печень из тонкой кишки или жировой ткани, либо синтезируются непосредственно в печени.

Дальнейшая судьба СЖК может быть двоякой:

■ эстерификация с образованием триглицеридов, которые затем включаются в состав ЛПОНП

■ проникновение в митохондрии при участии карнитинпальмитоилтрансферазы 1 – фермента внешней митохондриальной мембраны. В митохондриях СЖК включаются в формирование энергетического потенциала клетки. Сначала они расщепляются путем так называемого β–окисления, а затем, наряду с другими субстратами, полностью распадаются до углекислого газа в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса). В процессе этого образуются восстановленные формы коферментов NAD и FAD, последующее окисление которых ведет к переносу электронов на митохондриальную дыхательную цепь. Итогом функционирования этой цепи является синтез макроэргического соединения – АТФ.

В качестве современной модели патогенеза НАСГ предложена теория «двух импульсов». При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый импульс». Одновременно развивается оксидативный стресс – «второй импульс» – как следствие разобщения процессов окисления и фосфорилирования.

Результатом этого являются два патологических процесса:

■ истощение митохондриальной АТФ

■ перенос электронов непосредственно на молекулу кислорода с образованием его активных форм (АФК).

Патогенетической основой развития первичного НАСГ является феномен инсулинорезистентности, для которого характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся в нормальном или даже повышенном количестве. Причины инсулинорезистентности недостаточно изучены. В большей части случаев отчетливо прослеживается роль наследственных факторов, таких как мутации генов, регулирующих процессы окисления СЖК, окислительное равновесие в клетке и экспрессию фактора некроза опухоли альфа (TNF–α). Кроме того, установлено влияние «внешних» факторов риска: гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, патологических состояний, сопровождающихся избыточным бактериальным ростом в кишечнике.