Читать «Эволюционная патология» онлайн - страница 29

Точная роль A — I редактирования в метаболизме клеток неизвестна, но она жизненно необходима для реализации клеточного цикла. Было показано, что нокаут (knockout — выбивать, испортить) гена ADAR1 эмбрионов мышей приводит к летальному эффекту через разрушение печени (Hartner J. C. et al., 2004). Замена A на I является широко распространенным механизмом редактирования РНК. Более 90 % всех A — I замен происходят в пределах Alu-элементов, содержащихся в мРНК. Установлено что A — I редактирование предпочтительно встречается в некодирующих регионах мРНК. А так как ADAR-ферменты не являются специфичными для двунитевой РНК определенных сайтов, то граничащие с Alu основания также часто подвергаются редактированию.

РНК-редактирование может серьезно воздействовать на экспрессию генов на отдельных этапах жизненного цикла клетки. Так как инозин не может спариваться с урацилом, а только с цитозином, то редактирование может воздействовать на стабильность молекулы РНК посредством создания и разрушения вторичных структур. Когда инозин будет распознан как гуанозин, то посредством аппарата трансляции и сплайсинга A — I редактирование способно привести к аминокислотным заменам в кодирующей последовательности, или к модификации сайта сплайсинга в интроне, приводя к преждевременной терминации транскрипции или к искажению рамки считывания гена белка.

Участие в трансляции белков. С начала 1990-х гг. известно, что Alu РНК, транскрибированная с ДНК Alu-элементов, постоянно представлена в цитозоле клеток приматов. Хотя Alu-элементы и содержат внутренние A и B боксы промотора РНК полимеразы III, но этот внутренний промоторный элемент слишком слаб для осуществления эффективной транскрипции Alu-элементов. В обычных условиях Alu РНК представлена в очень низком количестве копий в цитозоле (10³–10⁴ молекулы на клетку). В стрессовых же условиях, таких как вирусная инфекция, экспозиция циклогексемидом или тепловой шок, уровень их экспрессии значительно увеличивается. Alu-элементы имеют высокий потенциал модуляции генной транскрипции посредством связывания отдельных транскрипционных факторов. Alu РНК выполняет какую-то специфическую функцию в клеточном метаболизме, и необходима для выживания клетки в условиях стресса, а транскрибируемая с ДНК Alu-элементов «утиль РНК» («junk RNA») участвует в процессах клеточного метаболизма. Первичные Alu-элементы были не более чем «эгоистичной ДНК» (см. «Проретроэлементы и проретровирусы»), но давление естественного отбора адаптировало их в геноме через закрепление за ними важных функций в регуляции генной экспрессии. Этот выигрыш регуляционной функции, известный как экзаптация (exaptation), участвовал в эволюции приматов по типу кладогенеза и помог их дивергенции среди других млекопитающих (Brosius J., Gould S. J., 1992).