Читать «Эволюционная патология» онлайн - страница 27

R. Sorek et al. (2002) идентифицировали подмножество альтернативных сплайсингированных внутренних экзонов, из которых до 5 % были производными от Alu-элементов, и установили, что все экзоны, содержащие Alu, образовались в результате альтернативного сплайсинга. Эти же авторы показали, что до 85 % экзонов, содержащих Alu, являются производными от антисмысловых Alu-элементов и что благодаря существующим тонким взаимодействиям между сайтами сплайсинга, некоторые мутации способны привести к повороту сплайсинга от альтернативного к конститутивному. Эволюционный процесс, приводящий к экзонизации частичные и полные Alu-элементы, представляет собой случайное совпадение мутаций.

Например, S. Singer et al. (2004) реконструировали последовательность событий, приведших к образованию альтернативного 5’-экзона гена рецептора фактора некроза человека (p75TNFR). По крайней мере, пять мутационных событий, произошедших в течение 63 млн лет эволюции приматов, оказались необходимыми для случайной экзонизации и фиксации гена p75TNFR:

1) интеграция с геном примата Alu-элемента;

2) приобретение альтернативного сайта начала транскрипции;

3) образование альтернативного стартового кодона;

4) формирование сайта сплайсинга; и только после этого;

5) случайная, в 7 нуклеотидов, делеция привела к образованию открытой рамки считывания.

На рис. 14 суммированы результаты M. Krull et al. (2005), полученные ими при оценке возраста четырех генов и ранее описанного Singer et al. (2004) гена p75TNFR.

^{Рис. 14. Оценка возраста интеграционных актов пяти исследованных Alu-элементов и их аффинации в субклассы}

^{Интеграционные акты показаны в виде черных кружков с белыми надписями, указывающими субсемейства Alu. Стрелками показано спроецированное время экзонизации в миллионах лет после интеграции Alu. Вероятное полное аннулирование экзонизации этих же генов для Cercopithecoidea и Hylobates показано открытыми кольцами. Феномен аннулирования экзонизации уже сам по себе свидетельствует не только о возможности «прогрессивной эволюции» под воздействием процессов, в которых участвуют ретроэлементы, но и, наоборот, о возможности регресса вида и его замещения более примитивными эволюционными ветвями. Ген RPE2-1 (ribulose-5-phosphate-3-epimerase transcript variant 2) у людей найден в пределах хромосомы 2q32-q33.3.Ген C-rel-2 (изоформа C-rel прото-онкогенного протеина) у людей расположен в хромосоме 2p13-p12.Ген MTO1 (mitochondrial translation optimization gene homolog) у людей расположен в хромосоме 6q13.Ген PKP2 (plakophilin) у людей расположен в хромосоме 12p11.Судя по этим данным, большинство из экзонизированных элементов интегрировались с геномом приматов перед их дивергенцией на антропоидов. В локусе p75TNFR отдельные изменения последовали за интеграцией через период в несколько миллионов лет, рекрутировавшие эти последовательности как экзоны и зафиксировавшие их в линии, ведущей к Сatarrhines. Теоретически Alu-элементы, ретропозировав в MTO1-3 и в PKP2-4, могли проявить активность немедленно после интеграции. Ретропозированный в MTO1-3 Alu-элемент изначально обладал необходимой последовательностью для альтернативного сплайсинга. В случаях RPE2-1 и PKP2b-4, вставки Alu-элементов были активированы криптическими (cryptic — загадочный) 5’- или 3’-сплайсинг-сайтами в интронных последовательностях, которые в случае с PKP2b-4 привели к дополнительной экзонизации рандоминизированной (randomized) интронной последовательности. Более подробно эти наблюдения описаны в работе M. Krull et al. (2005).}