Читать «Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?» онлайн - страница 276

Необычные возможности виролитической терапии при раке были впервые продемонстрированы только в девяностые годы двадцатого века, в то же время, когда испытывали генную терапию в лечении сцепленного с X-хромосомой тяжелого сочетанного иммунодефицита. Ученые, работавшие в лаборатории доктора Дона Коэна в Гарвардском университете, исследовали уникальное свойство определенных мутантных вирусов простого герпеса типа 1. Вирусы с мутацией в гене тимидинкиназы нормально росли в быстро делящихся клетках, но их рост замедлялся в медленно делящихся клетках, а в покоящихся клетках этот вирус не реплицировался вовсе. Ген тимидинкиназы в норме нужен для того, чтобы синтезировать предшественники нуклеотидов для быстрого синтеза ДНК, необходимого для ускоренной репликации в клетке-хозяине, которая активно не делится. Клетки, которые делятся с высокой скоростью, например раковые клетки, метаболически очень активны и могут продуцировать множество предшественников ДНК и при отсутствии вирусной тимидинкиназы. Коэн и его сотрудники предположили, что ТК-негативный вирус простого герпеса может играть роль избирательного противоракового агента и выборочно убивать раковые клетки, щадя при этом нормальные ткани. В убедительных экспериментах, результаты которых были опубликованы в 1991 году, ученые реализовали такую возможность, инфицировав и вылечив мышей, которым были перевиты клетки опухоли человека (Martuza et al., 1991). Началась эра виролитической терапии, основанной на научном расчете и на принципах доказательной медицины.

Основа виролитической терапии зиждется на исключительной избирательности, которую вирусы проявляют при инфицировании и уничтожении раковых клеток. Сама природа раковых клеток делает их чрезвычайно чувствительными к вирусной инфекции: раковые клетки бесконтрольно делятся и отличаются чрезвычайно высокой метаболической активностью, демонстрируя, таким образом, снижение способности к апоптозу и к врожденному иммунному ответу на вирусную инфекцию. В то время как нормальные клетки снижают метаболическую активность, активируют сигнальные пути апоптоза и блокируют клеточный цикл в ответ на вирусную инфекцию, раковые клетки свое поведение не меняют, не замечая инфицирования (Pikor, Bell, Diallo, 2015). Это идеальные условия для роста вирусов, особенно ослабленных для роста в нормальных клетках. Следовательно, онколитические вирусы являются специфическими реагентами, атакующими раковые клетки и распространяющимися в опухоли от одной клетки к другой. Стало ясно, что прямое литическое воздействие вирусов на раковые клетки – это всего лишь одна составляющая их терапевтического эффекта; цитолиз инфицированной клетки высвобождает вирусные и клеточные антигены, которые могут стимулировать противоопухолевый иммунный ответ, некоторые противораковые вирусы модифицируют так, чтобы в них присутствовали дополнительные гены, например активаторы иммунитета, которые усиливают эти эффекты (Lichty et al., 2014).