Читать «Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция» онлайн - страница 69

Рис. 5.4. Соматическое мутирование и отбор мутантных клеток в центре размножения.

После отбора антигеном циркулирующей В-клетки активированная клетка будет или активнее секретировать антитело, или станет клеткой-основателем в центре размножения, где происходит мутирование V(D)J-reHOB вариабельной области. Антитела, образованные в начале ответа, формируют комплексы антиген — антитело, которые связываются с поверхностью фолликулярных дендритных клеток (ФДК). Эти анти-генпрезентирующие клетки образуют в центре размножения широкую мембранную сеть. После фазы быстрой пролиферации клеток (В-центробластов) меньшие по размеру неделящиеся В-центроциты проверяют свое мутантное антитело на связывание с антигеном, проявляющимся на ФДК. Если мутантное антитело не функционально или имеет низкую аффинность, клетка погибнет вследствие программированной гибели (апоптоза). Если у мутанта более высокая аффинность, чем у антитела, связанного с антигеном на поверхности ФДК, он вытесняет это антитело и связывает антиген. Это дает сигнал В-клетке, защищающий ее от гибели. Отобранная мутантная В-клетка покидает центр размножения и становится или плазматической клеткой (образующей и секретирующей антитела высокой аффинности), или долгоживущей клеткой памяти. Соматические мутанты данной У(0)и-последовательности аминокислот, проанализированные как на рис. 5.3, дают структуру By—Кэбота, свидетельствующую о том, что вариабельные области антител отбираются связыванием антигеном. (Перепечатано из Steele E. J. et al. Immuno-logical Reviews, vol. 135: 5-49,1993 с разрешения издателя Munksgaard International Publishers, Copenhagen.) Примечание: Ат — антитело, Аг — антиген, СЗb — активированный белок крови, который связывает Ат-Аг комплекс.

График Ву—Кэбота, следовательно, можно считать распределением аминокислот в вариабельных областях «успешных» антител, которые хорошо связываются с антигеном. В более поздних работах был построен график By—Кэбота для антител, которые возникли в результате соматических мутаций одной V-последовательности зародышевой линии в ответ на один антиген. Этот график ясно показывает, что изменчивость, появляющаяся в вариабельной области антитела, не случайна.

Если для какого-то набора данных о последовательностях аминокислот вариабельной V(D)J области антитела получен график, подобный приведенному на рис. 5.3 (мы будем называть его структурой By—Кэбота), можно считать, что есть серьезные указания на антигенсвязывающий отбор HL-гетеродиме-ров антитела. Другими словами, структура By—Кэбота (наличие на графике пиков изменчивости в районах контакта с антигеном) является показателем того, что изменчивость аминокислотных последовательностей в изучаемой популяции V(D)J-no-следовательностей создана антигенсвязывающим отбором. Мы вернемся к этому важному заключению в следующей главе, когда попытаемся объяснить, почему структура By—Кэбота наблюдается в популяциях неперестроенных V-элементов половых клеток.