Читать «Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция» онлайн - страница 63

Интересно, что в недавних экспериментах, выполненных под руководством Нобелевского лауреата Ролфа Цинкернагеля, было показано, что при иммунном ответе на некоторые вирусные белки не обнаруживается созревания аффинности, основанного на соматическом гипермутировании. Кроме того, оказалось, что антитела высокой аффинности не лучше освобождают организм от вирусной инфекции, чем антитела низкой аффинности. Между тем сейчас считается, что соматическое гипермутирование необходимо для создания антител высокой аффинности, которые лучше защищают от инфекции. Если результаты группы Цинкернагеля подтвердятся для более широкого спектра инфекций и для других позвоночных, это будет означать, что оптимально функционирующие антитела могут быть отобраны из предсуществующего репертуара, и нет необходимости в мутациях. То есть, для ныне живущих позвоночных соматическое гипермутирование и созревание аффинности, возможно, излишни.

Однако в начале эволюционного развития системы приобретенного иммунитета, когда репертуар V-генов клеток зародышевой линии был много меньше, чем у срвременньис позвоночных (он должен был стартовать с одного гена), соматическое гипермутирование могло давать огромное селективное преимущество. Этот процесс мог обеспечивать формирование чрезвычайно широкого репертуара антител, экспрессирующихся в В-лимфоцитах в течение жизни одного животного. Далее, при существовании обратной связи сомы и зародышевой линии соматические мутации генов вариабельной области антител могли бы стать решающим инструментом эволюции, ускоряющим построение репертуара V-генов половых клеток. Все доступные данные согласуются с этим предположением. Соматическое гипермутирование обнаруживается у всех челюстных позвоночных, имеющих систему приобретенного иммунитета, включая наиболее примитивных — хрящевых рыб.

Явление соматического гипермутирования наиболее ярко продемонстрировано для В-лимфоцитов мыши, аналогичный процесс имеет место и у человека. У других позвоночных (кур, кроликов и овец) также наблюдается гипермутирование в В-лимфоцитах, хотя и несколько иное. Эксперименты по изучению механизма соматического гипермутирования проводились в основном на генетически модифицированных (трансгенных) мышах, в частности, в лаборатории Кембриджского университета под руководством Нобелевского лауреата Цезара Мильштейна (Milstein) и его сотрудника Майкла Нойбергера (Neuberger). Эти методы еще не применялись к другим видам.

В этой главе мы сначала рассмотрим, как возникают генные мутации вообще, а затем остановимся на процессе соматического гипермутирования генов V(D)J. Мы покажем, что это строго регулируемый процесс, в нем участвует «локус-специ-фичное устройство», которое ограничивает мутирование ДНК-последовательностью перестроенного V(D)J-yчастка, защищая гены константной области (С) и все другие гены в гено-ме от вредного влияния случайных мутаций.

Мутации возникают в склонных к ошибкам процессах копирования, включающих РНК-посредника