Читать «Эволюционная патология» онлайн - страница 248

^{Рис. 91. Структура полноразмерного SVA-элемента}

^{Большинство таких ретроэлементов в геноме человека фланкировано через L1-подобные TSD. 5ґ-конец SVA-элемента полной длины состоит из вариабельного количества (CCCTCT) — гексамерных повторов, следующих за последовательностью, гомологичной антисмысловой последовательности Alu-подобного элемента (стрелка соответствует приблизительно области гомологии), VNTR-регионом, SINE-R-регионом и AATAAA poly A-сигналом, следующим сразу за poly A-хвостом, обозначенным на схеме как A(n). SINE-R-последовательность связана с 3ґLTR-последовательностью HERV-K10 (регионы идентифицированы и процент тождественности указан). По Е. Ostertag et al. (2003)}

^{Рис. 92. Последовательность SVA-ретротранспозиционных актов при поражении гена a-спектрина (SPTA1)}

^{Полноразмерный SVA-элемент неизвестного происхождения ретротранспозировал в пустой сайт на хромосоме 4 (первый транспозиционный акт). После нескольких ретротранспозиционных актов он вставился в экзон 5 гена a-спектрина на хромосоме 1. Однако интеграционный процесс привел к «усечению» 5ґ-конца SVA-элемента и его инверсии в сравнении с положением предшественника в хромосомах 3 и 4. РНК соответствует прерывистая линия, ДНК — сплошная. Ген SPTA1 «пропускается» при транскрипции. В результате такой мутации у человека развивается наследственный эллиптоцитоз. По Е. Ostertag et al. (2003)}

Из четырех SVA-вставок, вызывающих болезни у людей, две обнаружены в экзонах и приводят к их «пропуску» при транскрипции мРНК. Так происходит «выключение» генов BTK и SPTA1 (см. рис. 92). В первом случае у человека развивается Х-связанная агаммаглобулинемия (X-linked agammaglobulinemia); во втором — наследственный эллиптоцитоз (hereditary elliptocytosis). Две других мутации ассоциированы с резким снижением уровня экспрессии мРНК соответствующих генов: ARH и FCMD. В обоих случаях SVA-вставки имеют значительный размер (2600 и 3062 п. о. соответственно) (Chen Jian-Min et al., 2006).

Количество копий SVA в геноме человека относительно невелико, особенно если сравнивать с почти 500 тыс. копий L1 (L1 ~ в 170 раз больше) и более чем с миллионом копий Alu (Alu ~ в 1300 раз больше). Однако эта статистика может отражать эволюционную молодость SVA-элементов. То, что для современного вида человека SVA-элементы могут представлять большую опасность, говорит количество недавно возникших через механизм ретротранспозиции патологических мутаций (Ostertag E. et al., 2003).