Читать «Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией» онлайн - страница 154

Как может тетраплоидия – удвоение хромосом – вести к злокачественности? Тетраплоидия может позволять клетке выжить, если та претерпевает всплеск мутаций, которые в противном случае могли бы оказаться фатальными. Тогда как в одной копии хромосом гены могут быть повреждены мутациями, те же самые гены могут продолжать нормально функционировать в сестринской копии. Однако тетраплоидия также открывает путь к нерегулярной анеуплоидии, характерной для большинства типов рака. Раковая клетка сначала может стать тетраплоидной, но постепенно «обстругать» свой геном, избавившись от ненужных частей или плеч хромосом, а иногда и целых хромосом.

Анеуплоидия может вести как к потере, так и к приобретению лишних генов. Если теряется часть хромосомы или целая хромосома, теряются и все находящиеся на ней гены. Поскольку все гены существуют в парах, называемых аллельными парами, в результате такой потери остается только один аллель данного гена. Оставшийся аллель подвергается дальнейшим мутациям, которые могут привести к полной потере данного гена. Когда это случается, например, с геном-онкосупрессором р53, мутантная клетка начинает игнорировать все сигналы, приказывающие ей умереть.

Анеуплоидия также способствует транслокациям – переносу участков хромосом на несвойственное им место, что приводит либо к образованию гибридных генов, как в случае лейкозов, либо к значительному увеличению количества копий отдельных генов – этот процесс называется амплификацией. Процесс потери или приобретения аллелей, т. е. изменение числа копий генов, может приобретать весьма широкий размах. Например, при раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и простаты в среднем теряется 25 процентов аллелей, и совсем не редки ситуации, когда опухолевые клетки теряют более половины своих аллелей. Одно исследование показало, что при анеуплоидном колоректальном раке происходит в 10–100 раз больше таких хромосомных потерь и приобретений, чем в нормальных клетках или при диплоидных формах того же колоректального рака.

Существует длинный список генов, мутации которых могут вызывать хромосомную нестабильность, способную привести к раку. Это гены, аномальные формы которых способствуют пролиферации клеток, дезорганизуют процесс митоза или предотвращают эвтаназию раковых клеток. В этот список входят гены BRCA1 и BRCA2, которые в числе прочих отвечают за репарацию ДНК и регулируют деление клеток, но в случае мутации повышают предрасположенность к раку молочной железы; гены BUB1 и MAD2, организующие сборку хромосом митотическим веретеном; ген APC, который участвует в формировании митотического веретена и делении цитоплазмы для образования дочерних клеток, мутантные формы которого часто можно увидеть на ранней стадии развития колоректальных опухолей; и, разумеется, ген р53, который в норме запускает процесс репарации поврежденной ДНК или же процесс апоптоза, если повреждения непоправимы, и который стандартно отключается в раковых клетках. По правде говоря, замечают авторитетные исследователи рака Кристоф Ленгауэр и Берт Фогельстейн, существует огромное количество генов, которые в случае мутации могут наделить клетку нестабильностью, способной привести к дальнейшим генетическим изменениям и в конечном итоге к злокачественности. Хромосомная нестабильность – главная движущая сила прогрессии опухоли и опухолевой гетерогенности, приводящая к тому, что не бывает двух одинаковых опухолей и ни одна опухоль не состоит из генетически идентичных клеток. Это и есть главный источник кошмара для врачей-онкологов, обрекающий их на вечную погоню за тенью, и главный камень преткновения для любого по-настоящему успешного метода лечения рака.